Palexia
En filmovertrukket tablet indeholder 58,24 mg tapentadolhydrochlorid svarende til 50 mg tapentadol.
\nHjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
\nPalexia 50 mg indeholder 24,7 mg lactose.
\nAlle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
Filmovertrukne tabletter (tablet):
\n50 mg: Hvid, rund filmovertrukket tablet, der er 7 mm i diameter og mærket med Grünenthal logo på den ene side og \"H6\" på den anden side.
Palexia er indiceret til lindring af moderate til svære, akutte smerter hos voksne, som kun kan behandles tilstrækkeligt med opioide analgetika.
Dosering skal tilpasses den enkelte patient afhængigt af smerternes intensitet, erfaringer med tidligere behandling og muligheden for monitorering af patienten.
\nBehandlingen bør indledes med enkeltdoser på 50 mg tapentadol som filmovertrukne tabletter hver 4. til 6. time. Der kan være behov for højere initialdoser afhængigt af smerteintensitet og patientens hidtidige behov for analgetika. På første behandlingsdag kan der tages en supplerende dosis allerede en time efter initialdosen, hvis der ikke opnås smertekontrol. Derefter skal dosis titreres individuelt til et niveau, der giver tilstrækkelig analgesi og minimerer bivirkningerne, under tæt overvågning af den behandlende læge. Der er ikke udført undersøgelser af totale døgndoser på over 700 mg tapentadol på første behandlingsdag eller af vedligeholdelsesdoser på over 600 mg tapentadol, og større doser kan derfor ikke anbefales.
\nBehandlingens varighed
\nDe filmovertrukne tabletter er beregnet til lindring af akutte smerter. Hvis behandlingen forventes at være af længere varighed, eller hvis et sådant behov opstår, og Palexia gav effektiv smertelindring uden uudholdelige bivirkninger, bør det overvejes at skifte patienten over til behandling med Palexia Depot. Som ved al symptombehandling skal den fortsatte anvendelse af tapentadol evalueres løbende.
\nSeponering af behandlingen
\nDer kan opstå seponeringssymptomer efter brat afbrydelse af behandling med tapentadol (se pkt. 4.8). Når patienten ikke længere har behov for behandling med tapentadol, kan det være tilrådeligt med en gradvis nedtrapning af dosis for at forebygge seponeringssymptomer.
\nNedsat nyrefunktion
\nDosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
\nDer er ikke udført kontrollerede effektundersøgelser med Palexia hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, og præparatet bør derfor ikke anvendes til denne population (se pkt. 4.4 og 5.2).
\nNedsat leverfunktion
\nDosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
\nPalexia bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Behandling af denne patientpopulation bør indledes med den lavest tilgængelige dosis, som højst må tages hver 8. time. Ved start af behandlingen bør der ikke anvendes daglige doser højere end 150 mg tapentadol som filmovertrukne tabletter. Den videre behandling bør afspejle vedligeholdelse af analgesi med acceptabel tolerabilitet, hvilket opnås ved enten at afkorte eller forlænge intervallet mellem doserne (se pkt. 4.4 og 5.2).
\nPalexia er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, og præparatet bør derfor ikke anvendes til denne population (se pkt. 4.4 og 5.2)
\nÆldre patienter (over 65 år)
\nGenerelt er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis hos ældre patienter. Ældre patienter er dog mere tilbøjelige til at have nedsat nyre- og leverfunktion, og doseringen bør fastsættes omhyggeligt i henhold til anbefalingerne (se pkt. 4.4 og 5.2).
Palexia bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.
Palexia er til oral anvendelse.
\nTabletten bør tages med rigelig væske. Palexia kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.
Palexia er kontraindiceret
\nTolerance og Opioid Use Disorder (misbrug og afhængighed)
\nTolerance, fysisk og psykologisk afhængighed og Opioid Use Disorder (OUD) kan udvikles ved gentagen administration af opioider. Misbrug eller bevidst forkert brug af opioider kan resultere i overdosering og/eller dødsfald. Risikoen for at udvikle OUD er forøget hos patienter med en personlig eller familiær anamnese (forældre eller søskende) med misbrugsrelaterede lidelser (herunder alkoholmisbrug), hos nuværende tobaksrygere eller hos patienter med en personlig anamnese med andre psykiske sygdomme (f.eks. svær depression, angst og personlighedsforstyrrelser). Patienter bør monitoreres for tegn på lægemiddelsøgende
\nadfærd (f.eks. beder om ny recept for tidligt). Dette omfatter gennemgang af samtidige opioider og psykoaktive stoffer (som benzodiazepiner). For patienter med tegn og symptomer på OUD bør konsultation med en afhængighedsspecialist overvejes.
\nRisiko forbundet med samtidig brug af sedativa herunder benzodiazepiner eller lignende lægemidler
\nSamtidig brug af Palexia og sedativa, herunder benzodiazepiner eller lignende lægemidler, kan føre til sedation, respirationsdepression, koma og dødsfald. På grund af disse risici bør samtidig ordination af sedativa forbeholdes patienter, som ikke har alternative behandlingsmuligheder. Hvis det besluttes at ordinere Palexia samtidig med sedativa, bør en reduktion af dosis for et eller begge lægemidler overvejes, og varigheden af den samtidige behandling skal være så kort som muligt. Patienterne skal overvåges nøje for tegn og symptomer på respirationsdepression og sedation. I denne henseende anbefales det på det kraftigste at informere patienter og omsorgspersoner om at være opmærksomme på disse symptomer (se pkt. 4.5).
\nRespirationsdepression
\nPalexia kan give dosisrelateret respirationsdepression i høje doser eller hos patienter, der er særlig følsomme over for µ-opioidagonister. Derfor skal Palexia anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat åndedrætsfunktion. Andre former for analgetika end µ-opioidagonister bør overvejes, og Palexia må kun anvendes under tæt lægetilsyn og i den laveste virksomme dosis hos disse patienter. I tilfælde af respirationsdepression skal det behandles som alle andre tilfælde af respirationsdepression, der skyldes en µ-opioidagonist (se pkt. 4.9).
\nKranietraume og forhøjet intrakranielt tryk
\nPalexia må ikke anvendes til patienter, som kan være særligt følsomme over for de intrakranielle virkninger af CO2-retention – f.eks. patienter med dokumenteret øget intrakranielt tryk, nedsat bevidsthedsniveau eller koma. Analgetika med agonistisk påvirkning af µ-opioidreceptorer kan skjule det kliniske forløb hos patienter med kranietraumer. Palexia bør anvendes med forsigtighed til patienter med kranietraumer og hjernetumorer.
\nKrampeanfald
\nPalexia er ikke evalueret systematisk hos patienter med krampeanfald, og disse patienter var ekskluderet fra kliniske studier. Som andre analgetika med µ-opioidagonistisk virkning bør Palexia ikke anvendes til patienter med krampeanfald i anamnesen eller lidelser, der indebærer en risiko for krampeanfald. Tapentadol kan tillige forøge risikoen for krampeanfald hos patienter, som tager andre lægemidler, som sænker krampetærsklen, jf. pkt. 4.5.
\nNedsat nyrefunktion
\nDer er ikke udført kontrollerede effektundersøgelser med Palexia hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, og præparatet bør derfor ikke anvendes til denne population (se pkt. 4.2 og 5.2).
\nNedsat leverfunktion
\nForsøgspersoner med let og moderat nedsat leverfunktion viste henholdsvis 2 gange og 4,5 gange stigning i systemisk eksponering sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Palexia bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2), særlig ved initiering af behandling. Palexia er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, og præparatet bør derfor ikke anvendes til denne population (se pkt. 4.2 og 5.2).
\nAnvendelse ved sygdom i pankreas/galdeveje
\nAktive stoffer med µ-opioidagonistisk virkning kan give spasmer i sphincter Oddi. Palexia bør anvendes med forsigtighed til patienter med sygdom i galdevejene inklusive akut pankreatitis.
\nSøvnrelaterede vejrtrækningsforstyrrelser
\nOpioider kan forårsage søvnrelaterede vejrtrækningsforstyrrelser, herunder central søvnapnø (CSA) og søvnrelateret hypoxæmi. Brug af opioider øger dosisafhængigt risikoen for CSA. Overvej at sænke den totale opioiddosis hos patienter med CSA.
\nBlandede opioidagonister/-antagonister
\nDer bør udvises forsigtighed ved kombination af Palexia og blandede µ-opioidagonister/-antagonister (f.eks. pentazocin, nalbuphin) eller partielle µ-opioidagonister (f.eks. buprenorphin). Hos patienter, der får vedligeholdelsesdoser af buprenorphin til behandling af opioidafhængighed, bør andre behandlingsmuligheder overvejes (såsom f.eks. midlertidig seponering af buprenorphin), hvis der opstår behov for administration af rene µ-opioidagonister (som tapentadol) ved akutte smerter. Der foreligger rapporter om behov for øget dosering af rene µ-opioidagonister efter kombination med buprenorphin, og patienten skal monitoreres nøje for bivirkninger såsom respirationsdepression.
\nPalexia filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.
\nPalexia filmovertrukne tabletter indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis dvs. den er i det væsentlige natriumfri.
Centralt virkende lægemidler/hæmmere af centralnervesystemet (CNS), inklusive alkohol og CNS dæmpende euforiserende lægemidler
\nSamtidig brug af Palexia og sedativa som benzodiazepiner eller andre respirations- eller CNS-hæmmende lægemidler (andre opioider, antitussiva eller substitutionsbehandlinger, barbiturater, antipsykotika, H1-antihistaminer, alkohol) øger risikoen for sedation, respirationsdepression, koma og dødsfald på grund af den additive CNS-hæmmende virkning. Når en kombinationsbehandling med Palexia og et respirations- eller CNS-hæmmende lægemiddel tages i betragtning, bør reduktion af dosis for et eller begge lægemidler overvejes og varigheden af samtidig brug bør begrænses (se pkt. 4.4). Samtidig brug af opioider og gabapentinoider (gabapentin og pregabalin) øger risikoen for opioidoverdosering, respirationsdepression og død.
\nBlandede opioidagonister/antagonister
\nForsigtighed tilrådes ved kombination af Palexia med blandede µ-opioidagonister/‑antagonister (f.eks. pentazocin, nalbuphin) eller partielle µ-opioidagonister (f.eks. buprenorphin) (se også pkt. 4.4).
\nPalexia kan forårsage kramper og øge potentialet for selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI), serotonin-noradrenalin genoptagshæmmere (SNRI), tricykliske antidepressiva, antipsykotika og andre krampetærskelsænkende lægemidler til at forårsage kramper.
\nTilfælde af serotoninsyndrom er rapporteret, tidsmæssigt sammenfaldende med terapeutisk brug af tapentadol kombineret med et serotonergt lægemiddel såsom selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI), serotonin-noradrenalin genoptagshæmmere (SNRI) og tricykliske antidepressiva. Serotoninsyndrom er sandsynligt, når en af følgende er observeret:
\nSeponering af det serotonerge lægemiddel giver normalt en hurtig forbedring. Behandling vil afhænge af art og sværhedsgrad af symptomerne.
\nDen vigtigste eliminationsvej for tapentadol er konjugering med glucoronsyre via uridindiphosphattransferase (UGT), primært isoformerne UGT1A6, UGT1A9 og UGT2B7. Derfor kan samtidig behandling med stærke inhibitorer af disse isoenzymer (f.eks. ketoconazol, fluconazol, meclofenaminsyre) føre til øget systemisk eksponering af tapentadol (se pkt. 5.2).
\nFor patienter i behandling med tapentadol bør der udvises forsigtighed, hvis samtidig indtagelse af stærkt enzyminducerende stoffer (f.eks. rifampicin, fenobarbital, perikon (hypericum perforatum)) startes eller stoppes, da det kan forårsage henholdsvis nedsat effekt eller risiko for bivirkninger.
\nBehandling med Palexia bør undgås hos patienter, som får MAO-hæmmere (monoaminooxidase hæmmere), eller som har anvendt disse midler i løbet af de seneste 14 dage, på grund af potentielle additive virkninger på koncentrationen af noradrenalin i synapserne, hvilket kan føre til
\nkardiovaskulære bivirkninger, f.eks. en hypertensiv krise.
Der er meget begrænsede data fra anvendelse af tapentadol til gravide kvinder.
\nDyreforstudier har ikke vist teratogene virkninger. Der forekom dog sen udvikling og embryotoksicitet i doser der resulterede i overeksponering (påvirkning af centralnervesystemet relateret til µ-opioider ved doser, der oversteg det terapeutiske interval). Virkning på den postnatale udvikling var tidligere set i moderens NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) (se pkt. 5.3).
\nPalexia bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle risiko for fostret opvejes af de potentielle fordele. Ved langvarig brug af opioider under graviditet vil fosteret også blive eksponeret. Dette kan føre til, at det nyfødte barn udvikler neonatalt abstinenssyndrom (NAS). Neonatalt abstinenssyndrom kan være livstruende, hvis det ikke opdages og behandles. En antidot til det nyfødte barn skal være let tilgængelig.
\nFødselsveer og fødsel
\nTapentadols påvirkning af veer og fødsel hos mennesker kendes ikke. Palexia bør ikke anvendes til kvinder med fødselsveer og umiddelbart før en fødsel. På grund af tapentadols µ-opioidagonistiske virkning skal nyfødte børn af mødre, som er blevet behandlet med tapentadol, monitoreres for respirationsdepression.
Det er ukendt, om tapentadol udskilles i human mælk. I et studie med rotteunger, som diede hos moderdyr behandlet med tapentadol, blev det konkluderet, at tapentadol udskilles i mælken (se pkt. 5.3). Det kan derfor ikke udelukkes, at der foreligger en risiko for det ammede barn. Palexia må ikke anvendes under amning.
Der foreligger ingen tilgængelige humane data for Palexias påvirkning af fertiliteten. I et studie på fertilitets- og tidlig embryonal udvikling blev der ikke observeret påvirkning af reproduktive parametre hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).
Mærkning.
\nPalexia kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i væsentlig grad, eftersom det nedsætter funktionen af centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Dette gælder især i begyndelsen af behandlingen, når det foretages dosisændring samt i forbindelse med brug af alkohol eller beroligende midler (se pkt. 4.4). Patienterne skal informeres om risikoen ved at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
De bivirkninger, der forekom hos patienter i placebokontrollerede studier med Palexia, var overvejende milde eller moderate. Bivirkninger forekom hyppigst i mave-tarm-kanalen og centralnervesystemet (kvalme, opkastning, døsighed, svimmelhed og hovedpine).
\nI tabellen nedenfor angives bivirkninger, der er påvist i kliniske studier med Palexia og efter markedsføring. De er opstillet efter klasse og hyppighed. Hyppighed defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
\n| \n BIVIRKNINGER \n | \n\n \n | \n||||
| \n \n Systemorganklasse \n | \n\n Hyppighed \n | \n\n \n | \n|||
| \n Meget almindelige \n\n | \n\n Almindelige \n\n | \n\n Ikke almindelige \n\n | \n\n Sjældne \n\n | \n\n Ukendt \n | \n|
| \n Immunsystemet \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n Lægemiddeloverfølsomhed* \n | \n\n \n | \n
| \n Metabolisme og ernæring \n | \n\n \n | \n\n Nedsat appetit \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Psykiske forstyrrelser \n | \n\n \n | \n\n Angst, konfusion, hallucination, søvnforstyrrelser, unormalt drømmemønster \n | \n\n Depression, desorientering, agitation, nervøsitet, rastløshed, eufori \n\n | \n\n Tankeforstyrrelser \n | \n\n Delirium** \n | \n
| \n Nervesystemet \n | \n\n Svimmelhed, døsighed, hovedpine \n | \n\n Tremor \n | \n\n Opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsessvigt, præsynkope, sedation, ataksi, dysartri, hypæstesi, paræstesi, ufrivillige muskelsammentrækninger \n\n | \n\n Kramper, nedsat bevidsthedsniveau, koordinationsproblemer \n | \n\n \n | \n
| \n Øjne \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n Synsforstyrrelser \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Hjerte \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n Øget hjertefrekvens, palpitationer \n | \n\n Nedsat hjertefrekvens \n | \n\n \n | \n
| \n Vaskulære sygdomme \n | \n\n \n | \n\n Rødmen \n | \n\n Blodtryksfald \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Luftveje, thorax og mediastinum \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n Respirationsdepression, nedsat iltmætning, dyspnø \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Mave-tarm-kanalen \n | \n\n Kvalme, opkastning \n | \n\n Obstipation, diarré, dyspepsi, mundtørhed. \n | \n\n Abdominalgener \n | \n\n Nedsat ventrikeltømning \n | \n\n \n | \n
| \n Hud og subkutane væv \n | \n\n \n | \n\n Pruritus, hyperhidrose, udslæt \n | \n\n Urticaria \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Knogler, led, muskler og bindevæv \n | \n\n \n | \n\n Muskelspasmer \n | \n\n Fornemmelse af tyngde \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Nyrer og urinveje \n | \n\n \n | \n\n \n | \n\n Igangsætningsbesvær ved vandladning, pollakisuri \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet \n | \n\n \n | \n\n Asteni, træthed, fornemmelse af ændret legemstemperatur \n | \n\n Seponeringssyndrom, ødem, utilpashed, fornemmelse af beruselse, irritabilitet, fornemmelse af afslappethed \n | \n\n \n | \n\n \n | \n
| \n * Sjældne tilfælde af angioødem, anafylaksi og anafylaktisk shock er rapporteret efter markedsføring. \n** Efter markedsføring er der observeret tilfælde af delirium hos patienter med yderligere risikofaktorer såsom kræft og fremskreden alder. \n | \n
\n
I kliniske studier, hvor patienterne blev eksponeret for Palexia i op til 90 dage, blev der ikke observeret mange tegn på seponeringssymptomer efter brat afbrydelse af behandlingen, og de få observerede symptomer var generelt af mild karakter. Læger bør dog være på vagt over for seponeringssymptomer (se pkt. 4.2) og behandle patienterne efter anvisningerne, hvis de opstår.
\nDet er velkendt, at risikoen for selvmordstanker og selvmord er højere hos patienter med kroniske smerter. Yderligere er stoffer med udpræget indvirkning på det monoaminerge system, sat i forbindelse med øget risiko for suicidal adfærd hos patienter med depression, især i starten af behandlingen. Data fra kliniske studier med tapentadol og post-marketing rapporter har ikke påvist en øget risiko med tapentadol.
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:
\nLægemiddelstyrelsen
\nAxel Heides Gade 1
\nDK-2300 København S
\nWebsted: www.meldenbivirkning.dk
Symptomer
\nDer er begrænset erfaring hos mennesker med overdosering af tapentadol. Prækliniske data tyder på, at der ved intoksikation med tapentadol må forventes samme symptomer som ved andre centralt virkende analgetika med agonistisk påvirkning af µ-opioidreceptorer. I princippet omfatter disse symptomer ved klinisk brug især miosis, opkastning, kardiovaskulært kollaps, bevidsthedsforstyrrelser til koma, kramper og respirationsdepression til respirationsstop.
\nBehandling
\nVed overdosering skal behandlingen rettes mod symptomerne ved µ-opioidagonisme. Ved mistanke om overdosering af tapentadol skal der først og fremmest genskabes frie luftveje og indledes assisteret eller kontrolleret ventilation. Rene opioidantagonister såsom naloxon fungerer som specifikke antidoter mod respirationsdepression, der skyldes overdosering med opioider. Respirationsdepression efter en overdosis kan vare længere end virkningen af opioidantagonisten. Administration af en opioidantagonist kan dog ikke fungere som substitut for kontinuerlig monitorering af luftveje, åndedræt og kredsløb efter overdosering med et opioid. I tilfælde af suboptimalt eller kortvarigt respons på opioidantagonister bør der suppleres med endnu en dosis antagonist (f.eks. nalaxon) som angivet i fremstillerens produktinformation. Gastrointestinal dekontaminering kan overvejes for at eliminere aktivt stof, som ikke er absorberet. Der kan udføres gastrointestinal dekontaminering med aktivt kul eller ventrikeltømning inden for 2 timer efter indtagelsen. Frie luftveje skal sikres før bestræbelser på gastrointestinal dekontaminering.
Farmakoterapeutisk klassifikation: Analgetika, opioider, andre opioider. ATC-kode: N02AX06.
\nTapentadol er et stærkt analgetikum med µ-agonistisk opioide egenskaber og hæmmer samtidig genoptagelsen af noradrenalin. Tapentadol har en direkte analgetisk virkning uden omdannelse til en farmakologisk aktiv metabolit.
\nTapentadols effekt er påvist i prækliniske modeller med nociceptive, neuropatiske, viscerale og inflammatoriske smerter. Effekten er verificeret i kliniske studier med tapentadol filmovertrukne tabletter, der omfattede nociceptive smertetilstande inklusive postoperative ortopædiske og abdominale smerter samt kroniske smerter, der skyldtes osteoartritis i hofte eller knæ. Generelt svarede analgesien af tapentadol i nociceptive smertestudier til den virkning, der sås ved sammenligning med et stærkt opioid.
\nVirkninger på det kardiovaskulære system: I en omfattende undersøgelse af QT-intervallet hos mennesker påvirkede gentagne terapeutiske og supraterapeutiske doser af tapentadol ikke QT-intervallet. Tilsvarende udviste tapentadol ingen relevant påvirkning af andre EKG-parametre (hjertefrekvens, PR-interval, QRS-varighed, T-taks- eller U-taksmorfologi).
European Medicines Agency (EMA) har udskudt forpligtelsen til at indsende resultater af undersøgelser med Palexia af alvorlige, kroniske smerter i alle aldersklasser af den pædiatriske population (se pkt. 4.2 vedr. information om pædiatrisk brug).
Tapentadol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral anvendelse af Palexia. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed efter en enkelt dosis (fastende) er ca. 32 % på grund af omfattende first-pass-metabolisme. Tapentadols maksimale serumkoncentration kan typisk observeres ca. 1,25 timer efter administration af filmovertrukne tabletter. Der er set dosisproprotionelle stigninger i Cmax- og AUC-værdier efter administration af tapentadol filmovertrukne tabletter i det orale terapeutiske dosisområde.
\nEt studie med gentagne (hver 6. time) doser i intervallet 75-175 mg tapentadol, indtaget som filmovertrukne tabletter, viste en akkumuleringsratio mellem 1,4 og 1,7 for den aktive substans og mellem 1,7 og 2,0 for den vigtigste metabolit tapentadol‑O-glucuronid, hvilket primært bestemmes af doseringsintervallet og den tilsyneladende halveringstid af tapentadol og dets metabolit. Steady state-serumkoncentrationer af tapentadol opnås på den anden dag i behandlingen.
\nFødepåvirkning
\nAUC og Cmax steg med henholdsvis 25 % og 16 % ved administration af filmovertrukne tabletter efter et fedt- og kalorieholdigt morgenmåltid. Tiden til maximal plasma koncentration var forsinket med 1,5 time under disse betingelser. Baseret på effektdata set ved tidlige vurderingstidspunkter i fase II/III kliniske studier ser det ikke ud til, at fødepåvirkningen er af klinisk relevans. Palexia kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.
Der er omfattende distribution af tapentadol i kroppen. Efter intravenøs administration er tapentadols fordelingsvolumen (Vz) 540 ± 98 l. Serumproteinbindingen er lav, op til ca. 20 %.
Tapentadol gennemgår omfattende metabolisme hos mennesker. Ca. 97 % af moderstoffet metaboliseres. Tapentadol metaboliseres især ved konjugering med glucuronsyre, så der dannes glucuronider. Efter oral administration af tapentadol udskilles ca. 70 % af dosis i urinen som konjugater (55 % glucuronid og 15 % sulfat). UDP-glucuronyltransferase (UGT) er det primære enzym i glucuronideringen (især isoformerne UGT1A6, UGT1A9 og UGT2B7). I alt 3 % af det aktive stof udskilles uomdannet i urinen. Tapentadol metaboliseres desuden til N-desmethyltapentadol (13 %) af CYP2C9 og CYP2C19 og til hydroxytapentadol (2 %) af CYP2D6, og disse metabolitter metaboliseres yderligere ved konjugering. Metabolisme af det aktive stof ved hjælp af cytochrom P450-systemet er således mindre vigtigt end glucuronidering.
\nIngen af metabolitterne bidrager til den analgetiske virkning.
Tapentadol og dets metabolitter udskilles næsten fuldstændigt (99 %) gennem nyrerne. Den totale clearance efter intravenøs administration er 1530 ± 177 ml/min. Terminal halveringstid er i gennemsnit 4 timer efter oral administration.
Ældre patienter:
\nDer sås samme gennemsnitlige eksponering (AUC) for tapentadol i et studie med ældre patienter (65-78 år) sammenlignet med yngre voksne (19-43 år), hvor Cmax i gennemsnit var 16 % lavere hos de ældre end hos de yngre forsøgspersoner.
\nNedsat nyrefunktion
\nTapentadol udviste sammenlignelige værdier for AUC og Cmax hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion af forskellig grad (fra normal til alvorligt nedsat funktion). I modsætning hertil sås tiltagende eksponering (AUC) for tapentadol-O-glucuronid med tiltagende forværring af nyrefunktionen. Hos forsøgspersoner med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion er tapentadol-O-glucuronids AUC øget med henholdsvis faktor 1,5; 2,5 og 5,5 i forhold til normal nyrefunktion.
\nNedsat leverfunktion
\nAdministration af tapentadol medførte højere eksponering og serumværdier hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Forholdet mellem tapentadols farmakokinetiske parametre i grupperne med let og moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med gruppen med normal leverfunktion var henholdsvis 1,7 og 4,2 for AUC, henholdsvis 1,4 og 2,5 for Cmax og henholdsvis 1,2 og 1,4 for t½. Dannelse af tapentadol-O-glucuronid skete langsommere hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion.
Tapentadol metaboliseres primært ved glucuronidering, og kun en mindre del metaboliseres ved oxidation.
\nEftersom glucuronidering er et system med stor kapacitet og lav affinitet, der ikke så let mættes selv ved sygdom, og eftersom terapeutiske koncentrationer af aktive stoffer generelt er langt under de koncentrationer, som kræves til potentiel hæmning af glucuronidering, vil der næppe forekomme klinisk relevante interaktioner på grund af glucuronidering. I en række lægemiddelinteraktionsundersøgelser med paracetamol, naproxen, acetylsalicylsyre og probenecid undersøgtes disse aktive stoffers potentielle påvirkning af tapentadols glucuronidering. Studierne med undersøgelse af de aktive stoffer naproxen (500 mg 2 gange daglig i 2 dage) og probenecid (500 mg 2 gange daglig i 2 dage) viste, at tapentadols AUC steg med henholdsvis 17 % og 57 %. Generelt sås ingen klinisk relevante virkninger på tapentadols serumkoncentration i disse studier.
\nDer er desuden udført interaktionsundersøgelser af tapentadol med metoclopramid og omeprazol for at undersøge disse aktive stoffers potentielle påvirkning af tapentadols absorption. Studierne viste ingen klinisk relevante virkninger på tapentadols serumkoncentration.
\nI in vitro-studier udviste tapentadol ikke potentiale for hæmning eller induktion af cytochrom P450-enzymer. Det er derfor usandsynligt, at der vil forekomme klinisk relevante interaktioner medieret af cytochrom P450-systemet.
\nTapentadols binding til plasmaproteiner er lav (ca. 20 %). Sandsynligheden for farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner i form af displacering fra stoffets proteinbindingssted er derfor lav.
Tapentadol var ikke genotoksisk i bakterier i Ames’ test. I en in vitro-test for kromosomafvigelser var resultaterne tvetydige, men ved gentagelse af testen var de klart negative. Tapentadol var ikke genotoksisk in vivo ved de to endepunkter kromosomafvigelse og ikke planlagt DNA-syntese, når stoffet blev testet i op til den maksimale tolererede dosis. Langtids dyrestudier viste ikke potentielle carcinogene risici relevante for mennesker. Tapentadol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter, men der var nedsat in-utero overlevelse ved høje doser. Det vides ikke, om dette var medieret via hannen eller hunnen. Tapentadol viste ingen teratogene virkninger hos rotter og kaniner efter intravenøs og subkutan eksponering. Der blev dog observeret sen udvikling og embryotoksicitet efter administration af doser, der førte til overeksponering (µ-påvirkning af centralnervesystemet relateret til µ-opioider ved doser, der oversteg det terapeutiske interval). Efter intravenøs dosering i rotter sås nedsat in-utero overlevelse. Hos rotter forårsagede tapentadol øget mortalitet hos F1-ungerne, der blev direkte eksponeret via mælken 1-4 dage efter fødslen også ved doser der ikke fremprovokerede maternal toxicitet. Der sås ingen virkninger på det neurologiske adfærdsmønster.
\nUdskillelse i brystmælk blev undersøgt hos rotteunger, der havde diet hos moderdyr efter administration af tapentadol. Ungerne blev dosisafhængigt eksponeret for tapentadol og tapentadol-O-glucuronid, og det blev konkluderet, at tapentadol udskilles i mælken.
50 mg:
\nTabletkerne:
\nCellulose, mikrokrystallinsk
\nLactosemonohydrat
\nCroscarmellosenatrium
\nPolyvidon K30
\nMagnesiumstearat
\nTabletovertræk:
\nPolyvinylalkohol
\nTitandioxid (E171)
\nMacrogol 3350
\nTalcum
Ikke relevant.
3 år.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Blisterkort af PVC/PVDC og aluminium
\nPakninger med 5, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 filmovertrukne tabletter.
\nPerforerede unit-dose blisterkort af PVC/PVDC og aluminium
\nPakninger med 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 filmovertrukne tabletter.
\nIkke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Ingen særlige forholdsregler.
Grünenthal GmbH
\nZieglerstrasse 6
\nD-52078 Aachen
\nTyskland
\nRepræsentant
\nGrünenthal Denmark ApS
\nArne Jacobsens Allé 7
\n2300 København S
45151
Dato for første markedsføringstilladelse: 30. august 2010
\nDato for seneste fornyelse: 12. august 2015