Efavirenz Aurovitas 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz.
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Excipiente con efecto conocido:
\nCada comprimido recubierto con película contiene 152 mg de lactosa monohidrato.
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Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Comprimido recubierto con película.
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Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, biconvexos, con borde biselado, ovalados, con la marca “L” en una cara y “11” en la otra. El tamaño es 20,1 mm × 9,6 mm.
Efavirenz está indicado en el tratamiento antiviral combinado del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos infectados, adolescentes y niños mayores de 3 meses de edad y que pesen al menos 3,5 kg.
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Efavirenz no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, es decir, en pacientes con recuentos de CD4 <50 células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con IPs, hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de una terapia combinada con IP, después del fracaso del tratamiento con efavirenz.
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Para ver el resumen de la información clínica y farmacodinámica, ver sección 5.1.
Esta terapia se debe iniciar por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Efavirenz se debe administrar en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.5).
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Para mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).
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Adultos y adolescentes de más de 40 kg de peso
\nLa dosis recomendada de efavirenz en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIANs) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.
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Los comprimidos recubiertos con película de efavirenz no son adecuados para niños que pesen menos de 40 kg. Para estos pacientes están disponibles las cápsulas duras de efavirenz.
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Ajuste de dosis
\nSi efavirenz se coadministra con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse hasta un 50%, p. ej., hasta 300 mg una vez al día. Cuando se termine el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe reestablecerse (ver sección 4.5).
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Si efavirenz se coadministra con rifampicina a pacientes que pesen 50 kg o más, podría considerarse un aumento de la dosis de efavirenz a 800 mg/día (ver sección 4.5).
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Poblaciones especiales
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Insuficiencia renal
\nLa farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se elimina inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.4).
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Insuficiencia hepática
\nLos pacientes con enfermedad hepática leve pueden tratarse con su dosis normalmente recomendada de efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por las reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente los síntomas del sistema nervioso central (ver secciones 4.3 y 4.4).
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Población pediátrica
\nNo se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en niños menores de 3 meses de edad o con un peso inferior a 3,5 kg. No hay datos disponibles.
Se recomienda la administración de efavirenz con el estómago vacío. Se ha observado un aumento de las concentraciones de efavirenz tras la administración de efavirenz con alimentos, lo que podría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
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Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C) (ver sección 5.2).
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Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por el CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria] (ver sección 4.5).
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Administración concomitante con elbasvir (EBR) y grazoprevir (GZR) debido al potencial para disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de EBR y GZR (ver sección 4.5).
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Medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).
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Pacientes con:
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Pacientes que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QTc (proarrítmicos). Estos medicamentos incluyen:
\nEfavirenz no debe utilizarse en monoterapia para el tratamiento del VIH ni añadirse como agente único a un tratamiento que fracasa. Cuando efavirenz se administra en monoterapia, se produce la aparición de virus resistentes con rapidez. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para utilizarse en combinación con efavirenz debe tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada (ver sección 5.1).
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No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con el comprimido que contiene una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, a no ser que sea necesario para realizar un ajuste de dosis (por ejemplo, con rifampicina).
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No se recomienda la coadministración de sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz (ver sección 4.5).
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No se recomienda la administración concomitante de velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir con efavirenz (ver sección 4.5).
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La coadministración de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz puede disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, produciendo una reducción del efecto terapéutico. No se recomienda la coadministración de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz (ver sección 4.5).
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No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).
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Cuando se prescriban medicamentos de forma concomitante con efavirenz, los médicos deben consultar las fichas técnicas correspondientes.
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Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un tratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se debe considerar seriamente la interrupción simultánea del tratamiento antirretroviral completo. La terapia antirretroviral debe reanudarse en el momento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la administración intermitente de medicamentos en monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al potencial aumento de selección de virus resistentes.
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Erupción cutánea
\nEn ensayos clínicos con efavirenz se han descrito casos de erupción de leve a moderada que generalmente se resuelven durante la terapia continuada. La administración de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados puede mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, se han descrito casos de erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con el resto de los agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes (ver sección 4.8).
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La experiencia en pacientes que interrumpieron su tratamiento con otros agentes que no pertenecían al grupo de ITINNs es limitada (ver sección 4.8). Efavirenz no se recomienda para pacientes que hayan tenido reacciones adversas cutáneas con riesgo para la vida (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) mientras están tomando otro ITINN.
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Síntomas psiquiátricos
\nSe han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos pacientes con historial de depresión. También se han notificado casos de depresión grave, muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonia durante el periodo de postcomercialización. Se debe recomendar a los pacientes que consulten con su médico inmediatamente en el caso de que presenten síntomas como depresión grave, psicosis o ideas suicidas, para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si los riesgos de continuar con la terapia superan los beneficios (ver sección 4.8).
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Síntomas del sistema nervioso
\nEn ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz al día, las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia, aunque no las únicas descritas, fueron: mareo, insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración, sueños anormales (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. Se debe informar a los pacientes de que, si presentan los síntomas frecuentes, éstos suelen mejorar con un tratamiento continuado y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.
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Convulsiones
\nSe han observado casos de convulsiones en pacientes adultos y pediátricos en tratamiento con efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciban concomitantemente tratamientos anticonvulsivantes que se metabolicen mayoritariamente por vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se coadministraba con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.
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Alteraciones hepáticas
\nAlgunas notificaciones postcomercialización de fallo hepático ocurrieron en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe considerarse la monitorización de las enzimas hepáticas para pacientes sin insuficiencia hepática preexistente u otros factores de riesgo.
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Prolongación del intervalo QTc
\nSe ha observado prolongación del intervalo QTc con el uso de efavirenz (ver secciones 4.5 y 5.1).
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Se deben considerar alternativas a efavirenz cuando se coadministra con un medicamento con un riesgo conocido de Torsade de Pointes o cuando se administra a pacientes con mayor riesgo de Torsade de Pointes.
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Efecto de los alimentos
\nLa administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda la administración de efavirenz con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.
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Síndrome de Reconstitución Inmune
\nCuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.
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Peso y parámetros metabólicos
\nDurante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Estos cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.
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Osteonecrosis
\nSe han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología de esta patología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
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Poblaciones especiales
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Enfermedad hepática
\nEfavirenz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada debido a los datos insuficientes para determinar si es necesario un ajuste de dosis. Debido al amplio metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y a que la experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por si se producen reacciones adversas dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán análisis clínicos a intervalos periódicos para evaluar su enfermedad hepática (ver sección 4.2).
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No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapias antirretrovirales combinadas presentan un riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la alteración hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen en más de 5 veces el límite superior del rango normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
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En pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En el caso de recibir un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esos medicamentos.
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Insuficiencia renal
\nNo se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz inalterada, de modo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.2). No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y se recomienda que los pacientes en esta población se monitoricen cuidadosamente.
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Pacientes de edad avanzada
\nNo se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en ensayos clínicos para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.
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Población pediátrica
\nEfavirenz no ha sido evaluado en niños menores de 3 meses o de peso inferior a 3,5 kg. Por lo tanto, efavirenz no debe administrarse a niños menores de 3 meses.
\nLos comprimidos recubiertos de efavirenz no son adecuados para niños con un peso inferior a 40 kg.
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Se ha notificado erupción cutánea en 59 de 182 niños (32%) tratados con efavirenz que fue grave en tres pacientes. Podría considerarse la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños.
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Advertencias sobre excipientes
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Efavirenz Aurovitas contiene lactosa
\nEste medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
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Efavirenz Aurovitas contiene sodio
\nEste medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efavirenz es un inductor in vivo del CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que sean sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. Efavirenz también es un inhibidor in vitro del CYP3A4. En teoría, efavirenz podría aumentar inicialmente la exposición a los sustratos del CYP3A4, lo que justifica la precaución con los sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.3). Efavirenz puede ser un inductor del CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).
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La exposición a efavirenz puede aumentar si se administra con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Las sustancias o preparaciones a base de plantas (por ejemplo, extractos de Ginkgo biloba y hierba de San Juan) que inducen estas enzimas pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas disminuidas de efavirenz. El uso concomitante de la hierba de San Juan está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4).
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Medicamento que prolongan el QT
\nEstá contraindicado el uso de efavirenz concomitantemente con medicamentos como: antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, algunos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos, algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, algunos antimaláricos y metadona (pueden producir prolongación del intervalo QTc y Torsade de Pointes) (ver sección 4.3).
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Población pediátrica
\nLos estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
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Contraindicaciones del uso concomitante
\nEfavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), porque la inhibición de su metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).
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Elbasvir/grazoprevir
\nLa administración concomitante de efavirenz con elbasvir/grazoprevir está contraindicada porque puede conducir a una pérdida de la respuesta virológica de elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida es debida a la disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir causada por la inducción del CYP3A4 (ver sección 4.3).
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Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
\nLa administración concomitante de efavirenz y la hierba de San Juan o cualquier otro medicamento a base de plantas medicinales que contenga hierba de San Juan está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de la hierba de San Juan debido a la inducción de las enzimas que metabolizan y/o el transporte de proteínas por la hierba de San Juan. Si un paciente está tomando hierba de San Juan, interrumpir su administración, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar al interrumpir la administración de la hierba de San Juan y la dosis de efavirenz podría necesitar ajustes. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir como mínimo hasta 2 semanas después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).
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Otras interacciones
\nLas interacciones entre efavirenz y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se enumeran en la Tabla 1, a continuación (aumento se indica como “↑”, disminución como “↓”, sin cambio como “↔” y una vez cada 8 ó 12 horas como “q8h” o “q12h”). Si están disponibles, los intervalos de confianza del 90% o 95% aparecen entre paréntesis. Los ensayos se realizaron en sujetos sanos a menos que se indique lo contrario.
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Tabla 1: Interacciones entre efavirenz y otros medicamentos en adultos
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| \n Medicamentos por áreas terapéuticas (dosis) \n | \nEfectos sobre los niveles del medicamentoPorcentaje medio del cambio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza si están disponiblesa (mecanismo) | \n\n Recomendación sobre la coadministración con efavirenz \n | \n
| ANTIINFECCIOSOS | \n||
| Antivirales para el VIH | \n||
| Inhibidores de la Proteasa (IP) | \n||
| \n Atazanavir/ritonavir/efavirenz \n(400 mg una vez al día/100 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos) | \n\n Atazanavir (pm): \nAUC: ↔* (↓9 a ↑10) \nCmax: ↑17%* (↑8 a ↑27) \nCmin: ↓42%* (↓31 a ↓51) | \nNo se recomienda la coadministración de efavirenz con atazanavir/ritonavir. Si se requiere la coadministración de atazanavir con un ITINN, podría considerarse un incremento en la dosis tanto de atazanavir como de ritonavir a 400 mg y 200 mg respectivamente, en combinación con efavirenz, con una monitorización clínica estrecha. | \n
| \n Atazanavir/ritonavir/efavirenz \n(400 mg una vez al día/200 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos) | \n\n Atazanavir (pm): \nAUC: ↔*/** (↓10 a ↑26) \nCmax: ↔*/** (↓5 a ↑26) \nCmin: ↑12*/** (↓16 a ↑49) \n(inducción del CYP3A4) \n*Cuando se comparó 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. \n** basado en comparación histórica. | \n|
| \n Darunavir/ritonavir/efavirenz \n(300 mg dos veces al día*/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) \n\n* más baja que las dosis recomendadas; se esperan resultados similares con las dosis recomendadas. | \n\n Darunavir: \nAUC: ↓13% \nCmin: ↓31% \nCmax: ↓15% \n(inducción del CYP3A4) \nEfavirenz: \nAUC: ↑21% \nCmin: ↑17% \nCmax: ↑15% \n(inhibición del CYP3A4) | \nEfavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Esta combinación debe utilizarse con precaución. Ver también el apartado de ritonavir abajo. | \n
| \n Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz \n(700 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) | \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Ver también el apartado de ritonavir más abajo. | \n
| Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz | \nInteracción no estudiada. | \nNo es necesario ningún ajuste de dosis para estos medicamentos. | \n
| Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz | \nInteracción no estudiada. | \nNo se recomienda esta combinación ya que se espera que se reduzca significativamente la exposición a ambos IPs. | \n
| \n Indinavir/efavirenz \n(800 mg q8h/200 mg una vez al día) | \n\n Indinavir: \nAUC: ↓31% (↓8 a ↓47) \nCmin: ↓40% \nSe observó una reducción similar en la exposición a indinavir cuando se administraron 1000 mg de indinavir q8h con 600 mg de efavirenz diariamente. \n(inducción del CYP3A4) \n\n Efavirenz: \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. | \nMientras no se establezca la importancia clínica de la reducción de las concentraciones de indinavir, la magnitud de la interacción farmacocinética observada debe tomarse en consideración cuando se seleccione un tratamiento que contenga tanto efavirenz como indinavir. | \n
| \n Indinavir/ritonavir/efavirenz \n(800 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) | \n\n Indinavir: \nAUC: ↓25% (↓16 a ↓32)b \nCmax: ↓17% (↓6 a ↓26)b \nCmin: ↓50% (↓40 a ↓59)b \n\n Efavirenz: \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. \nLa media geométrica de la Cmin para indinavir (0,33 mg/l) cuando se administra con ritonavir y efavirenz fue mayor que la media histórica de la Cmin (0,15 mg/l) cuando indinavir se administró solo a 800 mg q8h. En pacientes infectados con VIH-1 (n=6), las farmacocinéticas de indinavir y efavirenz fueron generalmente comparables a estos mismos datos en voluntarios no infectados. | \n\n No es necesario realizar un ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir o indinavir/ritonavir. \n\nVer también el apartado de ritonavir más abajo. | \n
| \n Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral/efavirenz \n\n Lopinavir/ritonavir comprimidos/efavirenz \n(400/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) \n(500/125 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) | \n\n Reducción significativa en la exposición a lopinavir. \n\n Concentraciones de lopinavir: ↓30-40% \nConcentraciones de lopinavir: \nsimilares a lopinavir/ritonavir \n400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. | \n\n Con efavirenz, debe considerarse un aumento del 33% en las dosis de las cápsulas blandas y la solución oral de lopinavir/ritonavir (4 cápsulas/~6,5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas/5 ml dos veces al día). Debe actuarse con precaución puesto que el ajuste de dosis podría ser insuficiente en algunos pacientes. La dosis de lopinavir/ritonavir comprimidos debe incrementarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se coadministra con 600 mg de efavirenz una vez al día. \nVer también el apartado de ritonavir más abajo. | \n
| \n Nelfinavir/efavirenz \n(750 mg q8h/600 mg una vez al día) | \n\n Nelfinavir: \nAUC: ↑20% (↑8 a ↑34) \nCmax: ↑21% (↑10 a ↑33) \nEsta combinación fue generalmente bien tolerada. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| \n Ritonavir/efavirenz \n(500 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) | \n\n Ritonavir: \nMañana AUC: ↑18% (↑6 a ↑33) \nNoche AUC: ↔ \nMañana Cmax: ↑24% (↑12 a ↑38) \nNoche Cmax: ↔ \nMañana Cmin: ↑42% (↑ 9 a ↑86)b \nNoche Cmin: ↑24% (↑3 a ↑50)b \n\n Efavirenz: \nAUC: ↑21% (↑10 a ↑34) \nCmax: ↑14% (↑4 a ↑26) \nCmin: ↑25% (↑7 a ↑46)b \n(inhibición del metabolismo oxidativo mediado por el CYP) \nCuando se administró efavirenz con 500 mg o 600 mg de ritonavir dos veces al día, la combinación no se toleró bien (se produjeron, por ejemplo: mareos, náuseas, parestesia y elevación de las enzimas hepáticas). No se dispone de datos suficientes de tolerabilidad de efavirenz con una dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día). | \nCuando se administre efavirenz con una dosis baja de ritonavir, Se debe considerar la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas a efavirenz debido a una posible interacción farmacodinámica. | \n
| \n Saquinavir/ritonavir/efavirenz \n | \n\n Interacción no estudiada. \n | \nNo hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. Ver también el apartado de ritonavir arriba. No se recomienda la utilización de efavirenz con saquinavir como único inhibidor de la proteasa. | \n
| Antagonista CCR5 | \n||
| \n Maraviroc/efavirenz \n(100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) | \n\n Maraviroc: \nAUC12: ↓45% (↓38 a ↓51) \nCmax: ↓51% (↓37 a ↓62) \nNo se han medido las concentraciones de efavirenz, no se espera ningún efecto. | \nConsultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de los medicamentos que contienen maraviroc. | \n
| Inhibidor de la integrasa | \n||
| \n Raltegravir/efavirenz \n(400 mg dosis única/-) | \n\n Raltegravir: \nAUC: ↓36% \nC12: ↓21% \nCmax: ↓36% \n(inducción UGT1A1) | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para raltegravir. | \n
| ITIANs e ITINNs | \n||
| ITIANs/efavirenz | \nNo se han realizado estudios de interacción específica con efavirenz e ITIANs distintos de lamivudina, zidovudina y tenofovir disoproxilo. No se esperan interacciones clínicamente significativas puesto que los ITIANs se metabolizan a través de una vía distinta de efavirenz y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| ITINNs/efavirenz | \nNo se ha estudiado esta interacción. | \nNo se recomienda la administración concomitante de efavirenz y otros ITINNs, puesto que la utilización de dos ITINNs no ha demostrado ser beneficiosa en términos de eficacia y seguridad. | \n
| Antivirales para la hepatitis C | \n||
| \n Boceprevir/efavirenz \n(800 mg 3 veces al día/600 mg una vez al día) | \n\n Boceprevir: \nAUC: ↔19%* \nCmax: ↔8% \nCmin: ↓44% \nEfavirenz: \nAUC: ↔20% \nCmax: ↔11% \n(efecto de inducción del CYP3A sobre boceprevir) \n*0-8 horas \nSin efecto (↔ ) equivale a una disminución en el ratio medio estimada en ≤20% o un aumento en el ratio medio estimado en ≤25%. | \nLas concentraciones mínimas plasmáticas de boceprevir disminuyeron cuando se administró con efavirenz. No se ha evaluado directamente la consecuencia clínica de esta reducción de las concentraciones mínimas de boceprevir. | \n
| \n Telaprevir/efavirenz \n(1,125 mg cada 8 horas/600 mg una vez al día) | \n\n Telaprevir (en relación a 750 mg cada 8 horas): \nAUC: ↓18% (↓8 a ↓27) \nCmax: ↓14% (↓3 a ↓24) \nCmin: ↓↓25% (↓14 a ↓34) \n\n Efavirenz: \nAUC: ↓18% (↓10 a ↓26) \nCmax: ↓24% (↓15 a ↓32) \nCmin: ↓10% (↑1 a ↓19) \n(inducción del CYP3A por efavirenz) | \nSi se coadministran efavirenz y telaprevir, se debe utilizar 1,125 mg de telaprevir cada 8 horas. | \n
| \n Simeprevir/efavirenz \n(150 mg una vez al día/600 una vez al día) | \n\n Simeprevir: \nAUC: ↓71% (↓67 a ↓74) \nCmax: ↓51% (↓46 a ↓56) \nCmin: ↓91% (↓88 a ↓92) \nEfavirenz: \nAUC: ↔ \nCmax: ↔ \nCmin: ↔ \nSin efecto (↔) equivale a una disminución en el ratio medio estimada en ≤20% o un aumento en el ratio medio estimado en ≤25% (inducción enzimática del CYP3A4). | \nLa administración concomitante de simeprevir con efavirenz dio lugar a un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a la inducción del CYP3A por efavirenz, lo que podría resultar en una pérdida del efecto terapéutico de simeprevir. No se recomienda la administración conjunta de simeprevir con efavirenz. | \n
| Sofosbuvir/velpatasvir | \n\n ↔sofosbuvir \n↓velpatasvir \n↔efavirenz | \nLa administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz dio lugar a una reducción (aproximadamente del 50%) de la exposición sistémica de velpatasvir. El mecanismo del efecto sobre velpatasvir es la inducción del CYP3A y del CYP2B6 por efavirenz. No se recomienda la administración conjunta de sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz. Para más información, consultar la ficha técnica de sofosbuvir/velpatasvir. | \n
| Velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir | \n\n ↓velpatasvir \n↓voxilaprevir | \nNo se recomienda la administración concomitante de velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir con efavirenz, ya que puede disminuir las concentraciones de velpatasvir y voxilaprevir. Para más información, consultar la ficha técnica de velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir. | \n
| \n Inhibidor de la proteasa: \nElbasvir/grazoprevir | \n\n ↓elbasvir \n↓grazoprevir \n↔efavirenz | \nLa administración concomitante de efavirenz con elbasvir/grazoprevir está contraindicada debido a que puede conducir a una pérdida de la respuesta virológica de elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida es debida a una disminución significativa de las concentraciones de elbasvir y grazoprevir en plasma causada por la inducción del CYP3A4. Para más información, consultar la ficha técnica de elbasvir/grazoprevir. | \n
| Glecaprevir/pibrentasvir | \n\n ↓glecaprevir \n↓ pibrentasvir | \n\n La administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz puede disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, dando lugar a un efecto terapéutico reducido. \nNo se recomienda la administración conjunta de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz. Para más información, consultar la ficha técnica de glecaprevir/pibrentasvir. | \n
| Antibióticos | \n||
| \n Azitromicina/efavirenz \n(600 mg dosis única/400 mg una vez al día) | \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| \n Claritromicina/efavirenz \n(500 mg q12h/400 mg una vez al día) | \n\n Claritromicina: \nAUC: ↓39% (↓30 a ↓46) \nCmax: ↓26% (↓15 a ↓35) \n\n Claritromicina 14-hidroximetabolito: \nAUC: ↑34% (↑18 a ↑53) \nCmax: ↑49% (↑32 a ↑69) \n\n Efavirenz: \nAUC: 1 \nCmax: ↑11% (↑3 a ↑19) \n(inducción CYP3A4) \nEn un 46% de voluntarios no infectados que recibieron la combinación efavirenz y claritromicina se produjo erupción cutánea. | \n\n Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Se deben considerar alternativas a claritromicina (p. ej., azitromicina). \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| Otros antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina/efavirenz) | \nNo se ha estudiado esta interacción. | \nNo hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. | \n
| Antimicobacterianos | \n||
| \n Rifabutina/efavirenz \n(300 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Rifabutina: \nAUC: ↓38% (↓28 a ↓47) \nCmax: ↓32% (↓15 a ↓46) \nCmin: ↓45% (↓31 a ↓56) \n\n Efavirenz: \nAUC: ↔ \nCmax: ↔ \nCmin: ↓12% (↓24 a ↑1) \n(inducción del CYP3A4) | \nLa dosis diaria de rifabutina debe aumentarse un 50% cuando se administra con efavirenz. Se debe considerar duplicar la dosis de rifabutina en regímenes donde la rifabutina se administre 2 ó 3 veces por semana en combinación con efavirenz. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). | \n
| \n Rifampicina/efavirenz \n(600 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Efavirenz: \nAUC: ↓26% (↓15 a ↓36) \nCmax: ↓20% (↓11 a ↓28) \nCmin: ↓32% (↓15 a ↓46) \n(inducción del CYP3A4 y CYP2B6) | \nCuando se esté administrando con rifampicina en pacientes que pesen 50 kg o más, un aumento en la dosis diaria de efavirenz hasta 800 mg puede aportar una exposición similar a una dosis diaria de 600 mg cuando se administra sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). No es necesario realizar un ajuste de dosis para la rifampicina, incluyendo 600 mg. | \n
| Antifúngicos | \n||
| \n Itraconazol/efavirenz \n(200 mg q12h/600 mg una vez al día) | \n\n Itraconazol: \nAUC: ↓39% (↓21 a ↓53) \nCmax: ↓37% (↓20 a ↓51) \nCmin: ↓44% (↓27 a ↓58) \n(reducción en las concentraciones de itraconazol: inducción CYP3A4) \n\n Hidroxitraconazol: \nAUC: ↓37% (↓14 a ↓55) \nCmax: ↓35% (↓12 a ↓52) \nCmin: ↓43% (↓18 a ↓60) \n\n Efavirenz: \nSin cambio farmacocinético clínicamente significativo. | \nTeniendo en cuenta que no puede hacerse una recomendación de dosis para itraconazol, debe considerarse un tratamiento antifúngico alternativo. | \n
| \n Posaconazol/efavirenz \n--/400 mg una vez al día | \n\n Posaconazol: \nAUC: ↓50% \nCmax: ↓45% \n(inducción UDP-G) | \nEl uso concomitante de posaconazol y efavirenz debería evitarse a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. | \n
| \n Voriconazol/efavirenz \n(200 mg dos veces al día/400 mg una vez al día) \n\n \n \n \n \n \n \n Voriconazol/efavirenz \n(400 mg dos veces al día/300 mg una vez al día) | \n\n Voriconazol: \nAUC: ↓77% \nCmax: ↓61% \n\n Efavirenz: \nAUC: ↑44% \nCmax: ↑38% \n\n \n Voriconazol: \nAUC: ↓7% (↓23 a ↑13)* \nCmax: ↑23% (↓1 a ↑53)* \n\n Efavirenz: \nAUC: ↑17% (↑6 a ↑29)** \nCmax: ↔** \n* comparado con 200 mg dos veces al día solo. \n** comparado con 600 mg una vez al día solo. \n(inhibición competitiva del metabolismo oxidativo) | \nCuando se administra concomitantemente efavirenz con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces a día y la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50%, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la dosis inicial de efavirenz debe restaurarse. | \n
| \n Fluconazol/efavirenz \n(200 mg una vez al día/400 mg una vez al día) | \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| Ketoconazol y otros imidazoles antifúngicos | \nNo se ha estudiado esta interacción. | \nNo hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. | \n
| Antimaláricos | \n||
| Arteméter/lumefantrina/efavirenz (20/120 mg comprimido, 6 dosis de 4 comprimidos durante 3 días/600 mg una vez al día) | \n\n Arteméter: \nAUC: ↓51% \nCmax: ↓21% \n\n Dihidroartemisinina: \nAUC: ↓46% \nCmax: ↓38% \n\n Lumefantrina: \nAUC: ↓21% \nCmax: ↔ \n\n Efavirenz: \nAUC: ↓17% \nCmax: ↔ \n(inducción del CYP3A4) | \nPuesto que las concentraciones disminuidas de arteméter, dihidroartemisinina, o lumefantrina pueden resultar en una disminución de la eficacia antimalárica, se recomienda tener precaución cuando se coadministra efavirenz y comprimidos de arteméter/lumefantrina. | \n
| \n Atovacuona e hidrocloruro de proguanilo/efavirenz \n(250/100 mg dosis única/600 mg una vez al día) | \n\n Atovacuona: \nAUC: ↓75% (↓62 a ↓84) \nCmax: ↓ 44% (↓20 a ↓61) \n\n Proguanilo: \nAUC: ↓43% (↓7 a ↓65) \nCmax: ↔ | \nDebe evitarse la administración concomitante de atovacuona/proguanilo con efavirenz. | \n
| Antihelmínticos | \n||
| Praziquantel/efavirenz o ritonavir (dosis única) | \n\n Praziquantel: \nAUC: ↓77% | \nNo se recomienda el uso concomitante con efavirenz debido a la significativa reducción de las concentraciones plasmáticas de praziquantel, con riesgo de fracaso del tratamiento debido al aumento del metabolismo hepático por parte de efavirenz. En caso de que la combinación sea necesaria, se podría considerar una dosis aumentada de praziquantel. | \n
| AGENTES REDUCTORES DE ÁCIDO | \n||
| \n Hidróxido de aluminio-hidróxido de magnesio-simeticona/efavirenz \n(30 ml dosis única/400 mg dosis única) \nFamotidina/efavirenz \n(40 mg dosis única/400 mg dosis única) | \nNi los antiácidos hidróxido de aluminio/magnesio, ni la famotidina alteraron la absorción de efavirenz. | \nNo es de esperar que la administración concomitante de efavirenz con medicamentos que alteran el pH gástrico afecte a la absorción de efavirenz. | \n
| ANSIOLÍTICOS | \n||
| \n Lorazepam/efavirenz \n(2 mg dosis única/600 mg una vez al día) | \n\n Lorazepam: \nAUC: ↑7% (↑1 a ↑14) \nCmax: ↑16% (↑2 a ↑32) \nEstos cambios no se consideran clínicamente significativos. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| ANTICOAGULANTES | \n||
| \n Warfarina/efavirenz \nAcenocumarol/efavirenz | \nInteracción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y los efectos de la warfarina o del acenocumarol están potencialmente aumentados o disminuidos por efavirenz. | \nPuede requerirse realizar un ajuste de dosis de warfarina o acenocumarol. | \n
| ANTICONVULSIVANTES | \n||
| \n Carbamazepina/efavirenz \n(400 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Carbamazepina: \nAUC: ↓27% (↓20 a ↓33) \nCmax: ↓20% (↓15 a ↓24) \nCmin: ↓35% (↓24 a ↓44) \n\n Efavirenz: \nAUC: ↓36% (↓32 a ↓40) \nCmax: ↓21% (↓15 a ↓26) \nCmin: ↓47% (↓41 a ↓53) \n(reducción en las concentraciones de carbamazepina: inducción del CYP3A4; reducción en las concentraciones de efavirenz: inducción del CYP3A4 y CYP2B6) \n\nEl AUC, Cmax y Cmin del metabolito activo epóxido de carbamazepina en el estado estacionario permaneció sin cambios. No se ha estudiado la administración concomitante de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina. | \nNo se puede hacer una recomendación de dosis. Se debe considerar el tratamiento con otro anticonvulsivante alternativo. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben monitorizarse periódicamente. | \n
| Fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas del CYP450 | \nEsta interacción no se ha estudiado. Es posible que se produzca un aumento o reducción de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas del CYP450 cuando se administran concomitantemente con efavirenz. | \nDeben monitorizarse de forma periódica los niveles de anticonvulsivantes cuando se administra concomitantemente efavirenz con anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas del CYP450. | \n
| \n Ácido valproico/efavirenz \n(250 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) | \nEl efecto sobre la farmacocinética de efavirenz no es clínicamente significativo. Los datos limitados sugieren que no hay efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ácido valproico. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse para el control de las convulsiones. | \n
| \n Vigabatrina/efavirenz \nGabapentina/efavirenz | \nEsta interacción no se ha estudiado. No se esperan interacciones clínicamente significativas ya que vigabatrina y gabapentina se eliminan exclusivamente de forma inalterada por la orina y es improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| ANTIDEPRESIVOS | \n||
| Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRSs) | \n||
| \n Sertralina/efavirenz \n(50 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Sertralina: \nAUC: ↓39% (↓27 a ↓50) \nCmax: ↓29% (↓15 a ↓40) \nCmin: ↓46% (↓31 a ↓58) \n\n Efavirenz: \nAUC: ↔ \nCmax: ↑11% (↑6 a ↑16) \nCmin: ↔ \n(inducción del CYP3A4) | \nLos aumentos de la dosis de sertralina deberán realizarse en función de la respuesta clínica. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| \n Paroxetina/efavirenz \n(20 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| Fluoxetina/efavirenz | \nEsta interacción no se ha estudiado. Puesto que la fluoxetina presenta un perfil metabólico similar a paroxetina, es decir, un efecto inhibidor del CYP2D6 potente, se espera que la fluoxetina tampoco presente interacciones. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| Inhibidor de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina | \n||
| \n Bupropión/efavirenz \n[150 mg dosis única (liberación prolongada)/600 mg una vez al día] | \n\n Bupropión: \nAUC: ↓55% (↓48 a ↓62) \nCmax: ↓34% (↓21 a ↓47) \n\n Hidroxibupropión: \nAUC: ↔ \nCmax: ↑50% (↑20 a ↑80) \n(inducción del CYP2B6) | \nLos aumentos de la dosis de bupropión deben realizarse en función de la respuesta clínica, pero no debe excederse la dosis máxima recomendada de bupropión. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| \n ANTIHISTAMÍNICOS \n | \n||
| \n Cetirizina/efavirenz \n(10 mg dosis única/600 mg una vez al día) | \n\n Cetirizina: \nAUC: ↔ \nCmax: ↓24% (↓18 a ↓30) \nEstos cambios no se consideran clínicamente significativos. \n\n Efavirenz: \nSin interacción farmacocinética clínicamente significativa. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| AGENTES CARDIOVASCULARES | \n||
| Bloqueantes de los canales de calcio | \n||
| \n Diltiazem/efavirenz \n(240 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Diltiazem: \nAUC: ↓69% (↓55 a ↓79) \nCmax: ↓60% (↓50 a ↓68) \nCmin: ↓63% (↓44 a ↓75) \n\n Desacetil diltiazem: \nAUC: ↓75% (↓59 a ↓84) \nCmax: ↓64% (↓57 a ↓69) \nCmin: ↓62% (↓44 a ↓75) \n\n N-monodesmetil diltiazem: \nAUC: ↓37% (↓17 a ↓52) \nCmax: ↓28% (↓7 a ↓44) \nCmin: ↓37% (↓17 a ↓52) \n\n Efavirenz: \nAUC: ↑11% (↑5 a ↑18) \nCmax: ↑16% (↑6 a ↑26) \nCmin: ↑13% (↑1 a ↑26) \n(inducción del CYP3A4) \nEl aumento en los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo. | \nLos ajustes de dosis de diltiazem deben realizarse en función de la respuesta clínica (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto para diltiazem). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| Verapamilo, felodipino, nifedipino y nicardipino | \nInteracción no estudiada. Cuando se administra concomitantemente efavirenz con un bloqueante de los canales de calcio que sea sustrato de la enzima CYP3A4, hay una posible reducción de las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. | \nLos ajustes de dosis para los bloqueantes de los canales de calcio deben realizarse en función de la respuesta clínica (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto para los bloqueantes de los canales de calcio). | \n
| MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES | \n||
| Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa | \n||
| \n Atorvastatina/efavirenz \n(10 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Atorvastatina: \nAUC: ↓43% (↓34 a ↓50) \nCmax: ↓12% (↓1 a ↓26) \n\n 2-hidroxi atorvastatina: \nAUC: ↓35% (↓13 a ↓40) \nCmax: ↓13% (↓0 a ↓23) \n\n 4-hidroxi atorvastatina: \nAUC: ↓4% (↓0 a ↓31) \nCmax: ↓47% (↓9 a ↓51) \n\n Total inhibidores HMG-CoA reductasa activa: \nAUC: ↓34% (↓21 a ↓41) \nCmax: ↓20% (↓2 a ↓26) | \nLos niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de atorvastatina (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de atorvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| \n Pravastatina/efavirenz \n(40 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Pravastatina: \nAUC: ↓40% (↓26 a ↓57) \nCmax: ↓18% (↓59 a ↑12) | \nLos niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de pravastatina (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de pravastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| \n Simvastatina/efavirenz \n(40 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Simvastatina: \nAUC: ↓69% (↓62 a ↓73) \nCmax: ↓76% (↓63 a ↓79) \n\n Simvastatina ácida: \nAUC: ↓58% (↓39 a ↓68) \nCmax: ↓51% (↓32 a ↓58) \n\n Total inhibidores de la HMG-CoA \nreductasa activa: \nAUC: ↓60% (↓52 a ↓68) \nCmax: ↓62% (↓55 a ↓78) \n(inducción del CYP3A4) \nLa administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afectó a los valores de AUC o Cmax de efavirenz. | \nLos niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de simvastatina (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de simvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. | \n
| Rosuvastatina/efavirenz | \nInteracción no estudiada. Rosuvastatina se excreta en gran cantidad inalterada por vía fecal, por lo tanto no se espera interacción con efavirenz. | \nNo es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. | \n
| ANTICONCEPTIVOS HORMONALES | \n||
| \n Vía oral: \nEtinilestradiol+norgestimato/efavirenz \n(0,035 mg + 0,25 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Etinilestradiol: \nAUC: ↔ \nCmax: ↔ \nCmin: ↓8% (↑14 a ↓25) \n\n Norelgestromina (metabolito activo): \nAUC: ↓64% (↓62 a ↓67) \nCmax: ↓46% (↓39 a ↓52) \nCmin: ↓82% (↓79 a ↓85) \n\n Levonorgestrel (metabolito activo): \nAUC: ↓83% (↓79 a ↓87) \nCmax: ↓80% (↓77 a ↓83) \nCmin: ↓86% (↓80 a ↓90) \n(inducción de metabolismo) \n\n Efavirenz: sin interacción clínicamente significativa. \nSe desconoce la importancia clínica de estos efectos. | \nDebe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6). | \n
| \n Inyectable: \nAcetato de depomedroxiprogesterona (DMPA)/efavirenz \n(150 mg IM dosis única de DMPA) | \nEn un estudio de interacción farmacológica de 3 meses, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA, entre los pacientes que recibieron un tratamiento antirretroviral que contenía efavirenz y los pacientes que no recibieron tratamiento antirretroviral. Otros investigadores han obtenido resultados similares, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para aquellos pacientes que recibieron efavirenz y DMPA se mantuvieron bajos, resultado compatible con la supresión de la ovulación. | \nDebido a que la información disponible es limitada, debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6). | \n
| Implante: Etonogestrel/efavirenz | \nPodría esperarse un descenso en la exposición de etonogestrel (inducción del CYP3A4). Ocasionalmente se han notificado comunicaciones posteriores a la comercialización de fracaso de la anticoncepción con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz. | \nDebe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6). | \n
| INMUNOSUPRESORES | \n||
| Inmunosupresores metabolizados por el CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz | \nInteracción no estudiada. Podría esperarse un descenso en la exposición del inmunosupresor (inducción del CYP3A4). No se espera que estos inmunosupresores afecten a la exposición de efavirenz. | \nPodría requerirse un ajuste de dosis para los inmunosupresores. Se recomienda monitorizar las concentraciones de inmunosupresores como mínimo hasta 2 semanas (hasta que se alcance una concentración estable) cuando se empieza o termina un tratamiento con efavirenz. | \n
| ANALGÉSICOS NO OPIOIDES | \n||
| Metamizol/efavirenz | \nLa coadministración de efavirenz con metamizol, que es un inductor de enzimas metabolizadoras, incluyendo CYP2B6 y CYP3A4, puede causar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz con una potencial disminución de la eficacia clínica. | \nPor lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administran conjuntamente metamizol y efavirenz; la respuesta clínica y/o los niveles del fármaco deben controlarse según corresponda. | \n
| OPIÁCEOS | \n||
| Metadona/efavirenz (mantenimiento estable, 35-100 mg una vez al día/600 mg una vez al día) | \n\n Metadona: \nAUC: ↓52% (↓33 a ↓66) \nCmax: ↓45% (↓25 a ↓59) \n(inducción del CYP3A4) \n\nEn un estudio en pacientes infectados por VIH consumidores de drogas por vía intravenosa, la administración concomitante de efavirenz con metadona produjo un descenso en los niveles plasmáticos de metadona y síndrome de abstinencia a opiáceos. La dosis de metadona se aumentó una media del 22% para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia. | \nSe debe evitar la administración concomitante con efavirenz debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.3). | \n
| Buprenorfina/naloxona/efavirenz | \n\n Buprenorfina: \nAUC: ↓50% \n\n Norbuprenorfina: \nAUC: ↓71% \n\n Efavirenz: \nInteracción farmacocinética clínicamente no significativa. | \nA pesar del descenso en la exposición a buprenorfina, ningún paciente presentó síndrome de abstinencia. No es necesario ajuste de dosis de buprenorfina ni de efavirenz cuando se administren concomitantemente. | \n
a intervalos de confianza del 90% a menos que indique lo contrario.
\nb intervalos de confianza del 95%.
\n\n
Otras interacciones: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina con algunos métodos de análisis en pacientes no infectados e infectados por VIH que recibieron efavirenz. En estos casos se recomienda una prueba confirmatoria por un método más específico como cromatografía de gases/espectrometría de masas.
Mujeres en edad fértil
\nVer más abajo y la sección 5.3. No debe utilizarse efavirenz durante el embarazo a no ser que la situación clínica del paciente requiera dicho tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.
\n\n
Anticoncepción en hombres y mujeres
\nSe deben utilizar siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales, ver sección 4.5). Debido a la larga vida media de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas tras finalizar el tratamiento con efavirenz.
\n\n
Embarazo
\nHa habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a regímenes conteniendo efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.
\n\n
Desde julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, por sus siglas en inglés) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.
\n\n
Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).
\n\n
Lactancia
\nSe ha mostrado que efavirenz se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con efavirenz. Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.
\n\n
Fertilidad
\nEl efecto de efavirenz sobre la fertilidad de ratas macho o hembra solamente ha sido evaluado a dosis que alcanzaron exposiciones sistémicas al medicamento equivalentes o por debajo de las alcanzadas en humanos a las dosis recomendadas de efavirenz. En estos estudios, efavirenz no afectó al apareamiento ni a la fertilidad de ratas macho o hembra (dosis hasta 100 mg/kg/dos veces al día), y no afectó al esperma ni a las crías de las ratas macho tratadas (dosis hasta 200 mg/dos veces al día). El rendimiento reproductivo de las crías nacidas de ratas hembra tratadas con efavirenz no se vio afectado.
Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
\n\n
Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IPs y/o ITIANs en ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas más frecuentemente, consideradas como mínimo de gravedad moderada, notificadas en al menos un 5% de los pacientes fueron: erupción cutánea (11,6%), mareos (8,5%), náuseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reacciones adversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso generalmente empiezan inmediatamente después del inicio del tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En pacientes tratados con efavirenz se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas psiquiátricas incluyendo depresión grave, muerte por suicidio y comportamiento tipo psicótico; y convulsiones. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conducir a un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).
\n\n
En un ensayo clínico controlado (006), se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos que contenían efavirenz, en los que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n= 412, duración media 180 semanas), efavirenz + indinavir (n= 415, duración media 102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n= 401, duración media 76 semanas). En este estudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningún problema nuevo de seguridad.
\n\n
Tabla de reacciones adversas
\n\n
A continuación, se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008). También se enumeran en cursiva las reacciones adversas observadas en la postcomercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales conteniendo efavirenz. La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).
\n\n
| \n Trastornos del sistema inmunológico \n | \n|
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Hipersensibilidad \n | \n
| \n Trastornos del metabolismo y de la nutrición \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Hipertrigliceridemia* \n | \n
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Hipercolesterolemia* \n | \n
| \n Trastornos psiquiátricos \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio* \n | \n
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, psicosis†, intento de suicidio, ideas suicidas, catatonia* \n | \n
| \n Raras \n | \n\n Delirios‡, neurosis‡, suicidio‡* \n | \n
| \n Trastornos del sistema nervioso \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Alteraciones de la coordinación cerebelar y del equilibrio†, trastornos de la concentración (3,6%), mareos (8,5%), dolor de cabeza (5,7%), somnolencia (2,0%)* \n | \n
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, pensamientos anormales, * temblor† \n | \n
| \n Trastornos oculares \n | \n|
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Visión borrosa \n | \n
| \n Trastornos del oído y del laberinto \n | \n|
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Tinnitus†, vértigo \n | \n
| \n Trastornos vasculares \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Rubor† \n | \n
| \n Trastornos gastrointestinales \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos \n | \n
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Pancreatitis \n | \n
| \n Trastornos hepatobiliares \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Aumento de aspartato aminotransferasa (AST)*, aumento de alanina aminotransferasa (ALT)*, aumento de gamma-glutamiltransferasa (GGT)* \n | \n
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Hepatitis aguda \n | \n
| \n Raras \n | \n\n Fallo hepático‡,* \n | \n
| \n Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo \n | \n|
| \n Muy frecuentes \n | \n\n Erupción cutánea (11,6%) \n | \n
| \n Frecuentes \n | \n\n Prurito \n | \n
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson* \n | \n
| \n Raras \n | \n\n Dermatitis fotoalérgica† \n | \n
| \n Trastornos del aparato reproductor y de la mama \n | \n|
| \n Poco frecuentes \n | \n\n Ginecomastia \n | \n
| \n Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración \n | \n|
| \n Frecuentes \n | \n\n Fatiga \n | \n
\n
*,†,‡ Ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas para más detalles.
\n\n
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
\n\n
Información relativa a la vigilancia postcomercialización
\n† Estas reacciones adversas se identificaron a través de los estudios de vigilancia postcomercialización; sin embargo, las frecuencias se determinaron utilizando datos de 16 ensayos clínicos (n=3.969).
\n\n
‡ Estas reacciones adversas se identificaron a través de la vigilancia postcomercialización pero no se notificaron como efectos relacionados con el medicamento para pacientes tratados con efavirenz en 16 ensayos clínicos. La categoría de frecuencia “rara” se definió de acuerdo a la Directriz sobre Resumen de Características del Producto (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) en base a un límite superior estimado del 95% del intervalo de confianza para 0 eventos dado el número de pacientes tratados con efavirenz en estos ensayos clínicos (n= 3.969).
\n\n
Erupción cutánea
\nEn los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea, frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, y el 1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento a causa de la erupción. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.
\n\n
Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado de efavirenz en el transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en los que se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda la utilización de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.
\n\n
La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otros agentes antirretrovirales de la clase ITINN es limitada. Las tasas notificadas de erupciones cutáneas recurrentes tras un cambio desde un tratamiento con nevirapina a un tratamiento con efavirenz, basado principalmente en datos de una cohorte retrospectiva de la literatura publicada, varía en un rango del 13 al 18%, comparable a la tasa observada en pacientes tratados con efavirenz en estudios clínicos (ver sección 4.4).
\n\n
Síntomas psiquiátricos
\nSe han notificado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos controlados, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves específicos fueron:
\n\n
| \n | \n Tratamiento efavirenz \n(n=1.008) \n | \n\n Tratamiento control \n(n=635) \n | \n
| \n Depresión grave \n | \n\n 1,6% \n | \n\n 0,6% \n | \n
| \n Ideas suicidas \n | \n\n 0,6% \n | \n\n 0,3% \n | \n
| \n Intentos de suicidio fallidos \n | \n\n 0,4% \n | \n\n 0% \n | \n
| \n Comportamiento agresivo \n | \n\n 0,4% \n | \n\n 0,3% \n | \n
| \n Reacciones paranoides \n | \n\n 0,4% \n | \n\n 0,3% \n | \n
| \n Reacciones maníacas \n | \n\n 0,1% \n | \n\n 0% \n | \n
\n
Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves con frecuencias que varían en un rango de 0,3% para reacciones maníacas a un 2,0% tanto para depresión grave como para ideas suicidas. Ha habido también notificaciones postcomercialización de muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonia.
\n\n
Trastornos del sistema nervioso
\nEn ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, aunque no las únicas descritas, fueron mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración y sueños anormales. El 19% de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso con una intensidad de moderada a grave (grave 2%) en comparación con el 9% (grave 1%) de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos, el 2% de los pacientes tratados con efavirenz interrumpió el tratamiento debido a dichos síntomas.
\n\n
Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2–4 semanas. En un ensayo con voluntarios no infectados, el tiempo medio hasta la aparición de un síntoma del sistema nervioso representativo fue de 1 hora desde la administración de la dosis y la duración media de dicho síntoma fue de 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con más frecuencia si se administra efavirenz junto con las comidas posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración de este medicamento a la hora de acostarse parece que mejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver sección 4.2). No se ha observado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria.
\n\n
El análisis de los datos a largo plazo mostró que, a partir de 24 semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en los pacientes tratados con efavirenz era similar a la obtenida en el brazo de control.
\n\n
Fallo hepático
\nAlgunas de las notificaciones de fallo hepático postcomercialización, incluyendo casos en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables, se caracterizaron por un curso fulminante, progresando en algunos casos hasta trasplante o muerte.
\n\n
Síndrome de Reconstitución Inmune
\nEn los pacientes infectados por el VIH que presenten una deficiencia inmune grave, en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
\n\n
Osteonecrosis
\nSe han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).
\n\n
Alteraciones en pruebas de laboratorio
\n\n
Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de AST y ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 3% de 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5-8% después del tratamiento a largo plazo en el estudio 006). Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del tratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de GGT de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 1,5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006), un 1% de los pacientes de cada brazo interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.
\n\n
Amilasa: en ensayos clínicos en los que se incluyeron 1.008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango normal, en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.
\n\n
Parámetros metabólicos
\nDurante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre (ver sección 4.4).
\n\n
Población pediátrica
\n\n
Las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas en los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (59 de 182 (32%) tratados con efavirenz) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en 6 de 182 (3,3%) de los niños). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento profiláctico con los antihistamínicos apropiados.
\n\n
Otras poblaciones especiales
\n\n
Enzimas hepáticas en hepatitis B o C en pacientes coinfectados: en los datos del ensayo 006 a largo plazo, 137 pacientes tratados con una terapia combinada que contenía efavirenz (mediana de la duración del tratamiento 68 semanas) y 84 en el brazo control (mediana de la duración del tratamiento 56 semanas) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre estos pacientes coinfectados del estudio 006 se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en un 7% en los del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN), desarrollado en un 20% y en un 7% respectivamente. Entre los pacientes coinfectados, el 3% de aquellos tratados con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteraciones hepáticas (ver sección 4.4).
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificado más trastornos del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.
\n\n
El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede administrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en una elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AG03
\n\n
Mecanismo de acción
\nEfavirenz es un INNTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (α, β, γ o δ).
\n\n
Electrofisiología cardiaca
\nSe ha evaluado el efecto de efavirenz sobre el intervalo QTc en un estudio de 3 grupos QT cruzados abierto, controlado con principio activo y con placebo y de 3 períodos de secuencia única fija en 58 voluntarios sanos enriquecidos con polimorfismos del CYP2B6. Tras la administración de una dosis diaria de 600 mg de efavirenz durante 14 días, la Cmax media de efavirenz en los sujetos con el genotipo *6/*6 del CYP2B6 fue 2,25 veces la Cmax media observada en los sujetos con el genotipo *1/*1 del CYP2B6. Se observó una relación positiva entre la concentración de efavirenz y la prolongación del QTc. De acuerdo a la relación entre concentración e intervalo QTc, la prolongación media del intervalo QTc y el límite superior del intervalo de confianza del 90% son 8,7 ms y 11,3 ms en los sujetos con el genotipo *6/*6 del CYP2B6 tras la administración de 600 mg al día de efavirenz durante 14 días (ver sección 4.5).
\n\n
Actividad antiviral
\nLa concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición entre el 90 y el 95% de aislados de virus salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos, osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/monocitos.
\n\n
Resistencias
\nEn cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes virales con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 o 236 en TR o variantes con sustituciones de aminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Las sustituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente a efavirenz en el cultivo celular corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina-a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en TR.
\n\n
Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina, K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientes que experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral. Esta mutación se observó en el 90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. El patrón de las sustituciones de aminoácidos en la TR, que se relaciona con la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de los medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.
\n\n
Resistencia cruzada
\nEn cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres INNTIs. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislado que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz.
\n\n
Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz, que habían dado muestras de fracaso al tratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los INNTIs. Trece de los aislados anteriormente caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina. Cinco de estos aislados resistentes a INNTIs tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de los aislados virales de pacientes en los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas, permanecieron sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.
\n\n
El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz e ITIANs es bajo debido a los diferentes sitios de unión sobre el objetivo y al mecanismo de acción.
\n\n
Eficacia clínica
\nNo se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos de CD4 <50 células/mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con INNTIs (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa), en ensayos controlados. La experiencia obtenida en ensayos clínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina, es limitada.
\n\n
Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que se administró efavirenz en combinación con INTIs y/o IPs, han demostrado una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en pacientes infectados por el VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como tratados previamente con ITIANs. El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratados con ITIANs durante 24 semanas. En estos estudios, la dosis administrada de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; y la de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba junto con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia. La dosis administrada de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día. En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de ITIAN administradas cada 12 horas.
\n\n
El ensayo 006, fue un estudio abierto, aleatorizado en el que se comparaban las combinaciones efavirenz + zidovudina + lamivudina vs efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina en 1.266 pacientes. Uno de los criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratados previamente con efavirenz, lamivudina, INNTI o IP. La media basal del recuento de células CD4 fue de 341 células /mm3 y la media basal del nivel de ARN del VIH fue 60,250 copias/ml. Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos 48 semanas se encuentran en la Tabla 2. En el análisis del porcentaje de respuesta, a los pacientes que interrumpieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de medidas de ARN del VIH, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de ARN del VIH superior a 50 o por encima de 400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos (NC= F).
\n\n
Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 006
\n\n
| \n | \n Porcentaje de respuestas (NC=Fa) \nARN del VIH en plasma \n | \n\n Cambio medio del recuento basal de células CD4 \nCélulas/mm3 (E.E.M.)c \n | \n||
| \n <400 copias/ml \n(I.C. 95%b) \n | \n\n <50 copias/ml \n(I.C. 95%.b) \n | \n|||
| \n Régimen de tratamientod \n | \n\n n \n | \n\n 48 semanas \n | \n\n 48 semanas \n | \n\n 48 semanas \n | \n
| \n EFV+ZDC+3TC \n | \n\n 202 \n | \n\n 67% \n(60%, 73%) \n | \n\n 62% \n(55%, 69%) \n | \n\n 187 \n(11,8) \n | \n
| \n EFV+IDV \n | \n\n 206 \n | \n\n 54% \n(47%, 61%) \n | \n\n 48% \n(41%, 55%) \n | \n\n 177 \n(11,3) \n | \n
| \n IDV+ZDC+3TC \n | \n\n 206 \n | \n\n 45% \n(38%, 52%) \n | \n\n 40% \n(34%, 47%) \n | \n\n 153 \n(12,3) \n | \n
\n
a NC= F, no completó = fracaso.
\nb I.C. intervalo de confianza.
\nc E.E.M., error estándar de la media.
\nd EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.
\n\n
Los resultados a largo plazo a 168 semanas del ensayo 006 (160 pacientes completaron el estudio con EFV+IDV, 196 pacientes con EFV+ZDV+3TC y 127 pacientes con IDV+ZDV+3TC, respectivamente) sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporciones de pacientes con niveles de ARN del VIH <400 copias/ml, ARN del VIH <50 copias/ml y en términos de cambio medio del recuento basal de células CD4.
\n\n
Los resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020 se encuentran en la Tabla 3. En el ensayo ACTG 364 se incluyeron 196 pacientes que habían sido tratados previamente con ITIANs pero no con IPs o INNTIs. En el ensayo 020 se incluyeron 327 pacientes que habían sido tratados con ITIANs pero no con IPs o INNTIs. Los investigadores podían cambiar el tratamiento ITIAN de los pacientes, una vez que estos eran incluidos en el ensayo. Las tasas de respuesta fueron superiores en los pacientes a los que se cambió el tratamiento ITIAN.
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Tabla 3: Resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020
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| \n | \n Porcentajes de respuesta (NC=Fa) \nARN del VIH en plasma \n | \n\n Cambio medio del recuento basal de células CD4 \n | \n|||||
| \n Número del ensayo/Regímenes de tratamientob \n | \n\n n \n | \n\n % \n | \n\n (I.C. 95%c) \n | \n\n % \n | \n\n (I.C. 95%c) \n | \n\n Células/mm3 \n | \n\n (E.E.M.d) \n | \n
| \n Ensayo ACTG 364 \n48 semanas \n | \n\n | \n <500 copias/ml \n | \n\n <50 copias/ml \n | \n\n | \n | ||
| \n EFV + NFV + ITIANs \n | \n\n 65 \n | \n\n 70 \n | \n\n (59, 82) \n | \n\n --- \n | \n\n --- \n | \n\n 107 \n | \n\n (17,9) \n | \n
| \n EFV + ITIANs \n | \n\n 65 \n | \n\n 58 \n | \n\n (46, 70) \n | \n\n --- \n | \n\n --- \n | \n\n 114 \n | \n\n (21,0) \n | \n
| \n NFV + ITIANs \n | \n\n 66 \n | \n\n 30 \n | \n\n (19, 42) \n | \n\n --- \n | \n\n --- \n | \n\n 94 \n | \n\n (13,6) \n | \n
| \n Ensayo 020 \n24 semanas \n | \n\n | \n <400 copias/ml \n | \n\n <50 copias/ml \n | \n\n | \n | ||
| \n EFV + IDV + ITIANs \n | \n\n 157 \n | \n\n 60 \n | \n\n (52, 68) \n | \n\n 49 \n | \n\n (41, 58) \n | \n\n 104 \n | \n\n (9,1) \n | \n
| \n IDV + ITIANs \n | \n\n 170 \n | \n\n 51 \n | \n\n (43, 59) \n | \n\n | \n (30, 45) \n | \n\n 77 \n | \n\n (9,9) \n | \n
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a NC=F, no completó= fracaso
\nb EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina, IDV, indinavir, ITIAN, inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos; NFV, nelfinavir.
\nc I.C., intervalo de confianza para la proporción de pacientes con respuesta.
\nd E.E.M., error estándar de la media.
\n--- no realizado
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Población pediátrica
\nEl estudio AI266922 fue un estudio abierto para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de efavirenz en combinación con didanosina y emtricitabina en pacientes pediátricos naive o previamente tratados con antirretrovirales. Se trató con efavirenz a 37 pacientes de 3 meses a 6 años de edad (mediana 0,7 años). En el punto basal, la mediana del ARN del VIH-1 plasmático fue de 5,88 log10 copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 1144 células/mm3 y la mediana del porcentaje de CD4+ fue del 25%. La mediana del tiempo en tratamiento con la terapia de estudio fue de 132 semanas; el 27% de los pacientes pararon el tratamiento antes de la semana 48. Utilizando un análisis por Intención de Tratar (en sus siglas inglesas ITT), las proporciones globales de los pacientes con ARN del VIH-1 <400 copias/ml y <50 copias/ml en la semana 48 fueron del 57% (21/37) y del 46% (17/37), respectivamente. La mediana del incremento desde el valor basal en el recuento de CD4+ a las 48 semanas de tratamiento fue de 215 células/mm3 y la mediana del incremento en el porcentaje CD4+ fue del 6%.
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El estudio PACTG 1021 fue un estudio abierto para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de efavirenz en combinación con didanosina y emtricitabina en pacientes pediátricos naive a la terapia antirretroviral. Cuarenta y tres pacientes de entre 3 meses y 21 años de edad (mediana de 9,6 años) fueron tratados con efavirenz. En el punto basal, la mediana del ARN del VIH-1 plasmático fue de 4,8 log10 copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 367 células/mm3 y la mediana del porcentaje de CD4+ fue del 18%. La mediana del tiempo en tratamiento con la terapia de estudio fue de 181 semanas; el 16% de los pacientes pararon el tratamiento antes de la semana 48. Utilizando un análisis por ITT, las proporciones globales de pacientes con ARN del VIH-1 <400 copias/ml y <50 copias/ml en la semana 48 fueron del 77% (33/43) y 70% (30/43), respectivamente. La mediana del incremento desde el valor basal en el recuento de CD4+ a las 48 semanas de tratamiento fue de 238 células/mm3 y la mediana del incremento en el porcentaje de CD4+ fue del 13%.
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El estudio PACTG 382 fue un estudio abierto para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de efavirenz en combinación con nelfinavir y un ITIAN en pacientes pediátricos naive o previamente tratados con ITIANs. Ciento dos pacientes de entre 3 meses y 16 años de edad (mediana 5,7 años) fueron tratados con efavirenz. Ochenta y siete por ciento de los pacientes habían recibido terapia antirretroviral previa. En el punto basal, la mediana del ARN del VIH-1 plasmático fue de 4,57 log10 copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 755 células/mm3 y la mediana del porcentaje de CD4+ fue del 30%. La mediana del tiempo en tratamiento con la terapia de estudio fue de 118 semanas; el 25% de los pacientes pararon el tratamiento antes de la semana 48. Utilizando un análisis por ITT, la proporción global de pacientes con ARN del VIH-1 <400 copias/ml y <50 copias/ml en la semana 48 fue del 57% (58/102) y 43% (44/102), respectivamente. La mediana del incremento desde el valor basal en el recuento de CD4+ a las 48 semanas de tratamiento fue de 128 células/mm3 y el aumento mediano en el porcentaje de CD4+ fue del 5%.
Absorción
\nSe alcanzaron unas concentraciones plasmáticas máximas de efavirenz de entre 1,6-9,1 micromolar (µM) a las 5 horas después de la administración de dosis orales únicas de 100 mg a 1.600 mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de la Cmax y el AUC dependientes de la dosis hasta una dosis máxima de 1.600 mg; dichos aumentos no fueron proporcionales sino que fueron inferiores a lo esperable, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (3-5 horas) no se modificó con la administración de dosis múltiples, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 6-7 días.
\n\n
Los valores medios de la Cmax, la Cmin y el AUC en estado estacionario de pacientes infectados por el VIH fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la Cmax plasmática media en el estado estacionario fue de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± D.E. (% C.V.)], la Cmin en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57%) y el AUC fue de 184 ± 73 µM·h (40%).
\n\n
Efecto de los alimentos
\nEn voluntarios no infectados, la biodisponibilidad de una dosis única de 600 mg de efavirenz en forma de cápsulas duras aumentó en un 22% cuando se les administraba junto con una comida de alto contenido en grasas y en un 17% cuando se les administraba una comida normal, si se compara con la biodisponibilidad de una dosis de 600 mg administrada en ayuno (ver sección 4.4).
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Distribución
\nEfavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5-99,75%), en especial a albúmina. En pacientes infectados por el VIH-1 (n=9) que recibieron de 200 a 600 mg de efavirenz una vez al día durante al menos un mes de tratamiento, las concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19% (promedio 0,69%) respecto a la concentración plasmática. Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz no unida a las proteínas (libre) en plasma.
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Biotransformación
\nEnsayos clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados, que posteriormente sufren un proceso de glucuronidación. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que el CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo del efavirenz, y que el efavirenz inhibe las isoenzimas del P450, 2C9, 2C19 y 3A4. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió el CYP2E1 e inhibió el CYP2D6 y el CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las alcanzadas en clínica.
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En pacientes con la variante genética homocigótica G516T de la isoenzima CYP2B6, puede incrementarse la exposición plasmática a efavirenz. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo, sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que aumente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.
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Se ha visto que efavirenz induce al CYP3A4 y CYP2B6, dando lugar a la inducción de su propio metabolismo, que puede ser clínicamente relevante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200-400 mg al día durante 10 días produjo una acumulación del medicamento inferior a la prevista (22-42% inferior) y una semivida terminal más corta comparada con la administración a dosis única (ver debajo). También se ha visto que efavirenz induce a la UGT1A1. Las exposiciones de raltegravir (un sustrato de la UGT1A1) se reducen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, tabla 1). Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe el CYP2C9 y CYP2C19, ha habido informes contradictorios tanto de exposiciones aumentadas como disminuidas a sustratos de estas enzimas cuando se coadministran con efavirenz in vivo, El efecto neto de la administración concomitante no está claro.
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Eliminación
\nEfavirenz posee una semivida terminal relativamente larga de al menos 52 horas después de la administración de dosis únicas y 40–55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14-34% de una dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.
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Insuficiencia hepática
\nEn un ensayo a dosis única, la vida media se duplicaba en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C), indicando un riesgo mucho mayor de acumulación. Un ensayo a dosis múltiple no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) comparado con controles. Hubo datos insuficientes para determinar si la insuficiencia hepática o renal (Child Pugh Clase B o C) afecta a la farmacocinética de efavirenz.
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Sexo, raza, personas de edad avanzada
\nAunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.
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Población pediátrica
\nSe utilizó un modelo farmacocinético poblacional para estimar los parámetros farmacocinéticos de efavirenz en estado estacionario en pacientes pediátricos, resumidos en la Tabla 4 por rangos de peso correspondientes a las dosis recomendadas.
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Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos estimados de efavirenz en estado estacionario (cápsulas/contenido dispersado) en pacientes pediátricos infectados por el VIH
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| \n Peso corporal \n | \n\n Dosis \n | \n\n AUC(0-24) \nMedia μM·h \n | \n\n Cmax Media \nμg/ml \n | \n\n Cmin Media \nμg/ml \n | \n
| \n 3,5-5 kg \n | \n\n 100 mg \n | \n\n 220,52 \n | \n\n 5,81 \n | \n\n 2,43 \n | \n
| \n 5-7,5 kg \n | \n\n 150 mg \n | \n\n 262,62 \n | \n\n 7,07 \n | \n\n 2,71 \n | \n
| \n 7,5-10 kg \n | \n\n 200 mg \n | \n\n 284,28 \n | \n\n 7,75 \n | \n\n 2,87 \n | \n
| \n 10-15 kg \n | \n\n 200 mg \n | \n\n 238,14 \n | \n\n 6,54 \n | \n\n 2,32 \n | \n
| \n 15-20 kg \n | \n\n 250 mg \n | \n\n 233,98 \n | \n\n 6,47 \n | \n\n 2,3 \n | \n
| \n 20-25 kg \n | \n\n 300 mg \n | \n\n 257,56 \n | \n\n 7,04 \n | \n\n 2,55 \n | \n
| \n 25-32,5 kg \n | \n\n 350 mg \n | \n\n 262,37 \n | \n\n 7,12 \n | \n\n 2,68 \n | \n
| \n 32,5-40 kg \n | \n\n 400 mg \n | \n\n 259,79 \n | \n\n 6,96 \n | \n\n 2,69 \n | \n
| \n >40 kg \n | \n\n 600 mg \n | \n\n 254,78 \n | \n\n 6,57 \n | \n\n 2,82 \n | \n
Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en ensayos de genotoxicidad convencionales.
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Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas. Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/crías recién nacidas de monos cynomolgus a los que se administró efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones plasmáticas de efavirenz similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz.
\n\n
Se observó hiperplasia biliar en monos cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los valores obtenidos en humanos con la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥1 año a dosis que producían unos valores de AUC de 4 a 13 veces mayores que los obtenidos en humanos a las dosis recomendadas (ver secciones 4.4 y 4.8).
\n\n
Estudios de carcinogénesis mostraron un aumento de la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembra, si bien este aumento no se observó en ratones macho. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial relevancia en humanos.
\n\n
Los estudios de carcinogénesis en ratones macho y ratas tanto macho como hembra, fueron negativos. Mientras se desconozca el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico de efavirenz supera el potencial riesgo carcinogénico en humanos.
Núcleo del comprimido
\nCelulosa microcristalina (PH 101) (E460)
\nHidroxipropilcelulosa (de baja sustitución (LH-21))
\nLactosa monohidrato
\nHidroxipropilcelulosa (grado de viscosidad bajo)
\nSílice coloidal anhidra
\nCrospovidona (tipo B)
\nLaurilsulfato de sodio
\nCelulosa microcristalina (PH 200) (E460)
\nCrospovidona (tipo A)
\nEstearato de magnesio
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Recubrimiento
\nHipromelosa tipo 2910 (E464)
\nMacrogol
\nDióxido de titanio (E171)
\nÓxido de hierro amarillo (E172)
No procede.
4 años.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Efavirenz Aurovitas 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG está disponible en envases blíster de PVC/PVdC transparente-Aluminio y en frascos de polietileno de alta densidad (HPDE) blancos opacos con cierre blanco opaco de polipropileno.
\n\n
Tamaños de envase:
\nBlíster: 30 y 90 comprimidos.
\nFrasco de HPDE: 30, 90 y 500 comprimidos.
\n\n
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
\n
Aurovitas Spain, S.A.U.
\nAvda. de Burgos, 16-D
\n28036 Madrid
\nEspaña
79.191
Fecha de la primera autorización: noviembre de 2014
\nFecha de la última renovación de la autorización: mayo de 2019
09/2023
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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).